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Zusammenfassung Masterarbeit Julian Ermtraud

Simulationsstudien zum Einfluss ausgewählter Kovariaten auf die Pharmakokinetik von Neratinib

 

Das Mammakarzinom ist in der industrialisierten Welt bei Frauen die häufigste Tumorentität und eine der häufigsten Todesursachen. In der Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms wird der Tyrosinkinaseinhibitor Neratinib nach einjähriger Trastuzumabtherapie eingesetzt, um die Rezidivrate zu senken.

Während der Therapie mit Neratinib treten dosisabhängige unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf, am häufigsten Diarrhoe. Um diese bei gleichbleibender Wirksamkeit minimieren zu können, wurden im Rahmen dieser Arbeit die Unterschiede in der Pharmakokinetik untersucht, die durch das Alter der Patientinnen und Komedikation hervorgerufen werden.  Die auf einem Modell aus dem FDA-Zulassungsreport basierenden Simulationen wurden mit den Programmen NONMEM® und PKPDsim durchgeführt und die Ergebnisse anschließend miteinander verglichen.

Die Simulationen zeigten, dass ältere Patientinnen tendenziell einer höheren Arzneistoffexposition ausgesetzt sind, jedoch war dieser Unterschied nicht signifikant. Die Komedikation mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nach Gabe von Ketoconazol auf etwa das Sechsfache ansteigt. Durch eine Dosisreduktion können normale Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe erreicht werden, jedoch ist diese Methode aufgrund ihrer Ungenauigkeit nicht zu empfehlen. Außerdem führt die kombinierte Komedikation mit Capecitabin und Trastuzumab zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition, von der die klinische Relevanz jedoch noch unklar ist.

Die beiden Simulationsprogramme lieferten für die gesamte Patientinnenpopulation vergleichbare Ergebnisse, die sich nicht signifikant unterschieden. Allerdings zeigten sich gegenläufige Tendenzen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) in Abhängigkeit vom Alter. Da das Alter durch seinen Einfluss auf Absorption, Clearance und Verteilungsvolumen die Cmax in verschiedene Richtungen beeinflusst, werden reale Patientinnendaten benötigt, um die wahre Tendenz zu ermitteln.

Mit Hilfe eines Plasmakonzentrationsrechners können potenzielle Über- und Unterdosierungen für individuelle Patientinnen detektiert werden. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte ShinyApp bietet im Vergleich zur Berechnung schnellere Ergebnisse und eine erhöhte Benutzerfreundlichkeit. Die Ergebnisse dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur Planung prospektiver Studien zur besseren Charakterisierung der Dosis-Konzentrations-Beziehung von Neratinib.

 

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