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Zusammenfassung Masterarbeit Alessandra Ewertz

Einfluss des Gq-Inhibitors FR900359 auf die Cisplatinsensitivität von Ovarial- und Lungenkarzinomzellen

 

Aufgrund der häufigen Resistenzentwicklung gegenüber Cisplatin ist es wichtig, Therapieoptionen zu entwickeln, mit denen die Wirksamkeit des Chemotherapeutikums aufrechterhalten werden kann. Da der MAPK-Signalweg eine wichtige Rolle für die Zellproliferation spielt, sollte in diesem Projekt der Einfluss einer Hemmung des Gq-vermittelten MAPK-Signalweges auf die ERK1/2-Phosphorylierung untersucht werden. Ziel war es, resistente Ovarial- und Lungenkarzinom-Zellen auf diese Weise wieder für Cisplatin zu sensitivieren.

Als Gq-Inhibitor wurde das zyklische Depsipeptid FR900359 verwendet. Zunächst wurden die sensitiven und cisplatinresistenten Ovarialkarzinom- (A2780/A2780cis) und Lungenkarzinom-Zelllinienpaare (A549/A549rCDDP2000) mit Hilfe eines IP1-Assays auf eine aktive Signaltransduktion über das Gq-Protein untersucht. Während in den Ovarialkarzinom-Zelllinien kein intrinsischer Gq-Tonus festgestellt werden konnte, ließ sich in den Lungenkarzinom-Zelllinien eine Aktivierung des Gq-vermittelten Signalweges nachweisen.

Zudem wurde analysiert, ob die Behandlung mit FR900359 zu Expressionsveränderungen der Proteine pERK1/2 und pAKT führt. In dem Ovarialkarzinom-Zelllinienpaar konnte kein Einfluss durch FR900359 auf die Proteinexpression von ERK1/2 und AKT beobachtet werden. Sowohl in den sensitiven A549-Zellen, als auch in der resistenten Variante A549rCDDP2000 wurde die ERK1/2-Phosphorylierung durch Gq-Inhibition gesenkt. Ein gegenteiliger Effekt durch FR900359 wurde für die Phosphorylierung von AKT festgestellt. Hier führte die Inkubation mit FR900359 zu einer Steigerung der Aktivierung von AKT.

Anschließend wurde in beiden Zelllinien geprüft, ob die Kombinationsbehandlung aus Cisplatin und FR900359 einen Effekt auf die Cisplatinsensitivität hat. Wie sich aus den Vergleichen der EC50-Werte herausstellte, wurde die zytotoxische Wirkung von Cisplatin weder in den Ovarialkarzinom- noch in den Lungenkarzinom-Zelllinien signifikant beeinflusst.

Um einen möglichen Effekt der AKT-Aktivierung durch die Gq-Inhibition auf das Wachstumsverhalten der Lungenkarzinom-Zellen zu untersuchen, wurde ein Proliferationsassay angewendet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass FR900359 die Proliferation in der resistenten A549rCDDP2000-Zelllinie sogar steigert.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass FR900359 kein geeigneter Kandidat ist, um die Cisplatinsensitivität positiv zu beeinflussen und auf diese Weise die Wirksamkeit der Therapie zu verbessern.
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