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Zusammenfassung Masterarbeit Dr. med. Susanna Hausmann

Integriertes PK/PD-Modell nach Gabe oxaliplatinhaltiger Chemotherapie

 

Die konventionelle Tumortherapie stellt häufig eine Gratwanderung zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen dar. Um eine ausreichende Wirkung bei noch tolerierbarer Toxizität zu erzielen, ist daher eine optimale Dosisanpassung der Tumortherapeutika erforderlich. Die Entwicklung von PK/PD-Modellen kann hierzu einen entscheidenden Beitrag leisten.

In der vorliegenden Arbeit wurde auf der Grundlage der Daten von insgesamt 58 Patienten, welche in zwei unterschiedlichen klinischen Studien behandelt wurden, ein integriertes PK/PD-Modell zur Abschätzung der Konzentrations-Zeit-Verläufe von Platin in Ultrafiltrat, Plasma und Vollblut sowie zur Beschreibung der Platin-DNA-Adduktbildung in Leukozyten entwickelt. Der Entwicklung des Modells lag das in der Dissertation von Drescher entwickelte Zwei-Kompartiment-Modell zur Beschreibung des Platinkonzentrations-Zeit-Verlaufes im Ultrafiltrat zu Grunde.

Die Modellparameter, welche die Konzentrations-Zeit-Verläufe von Platin in den Matrizes Ultrafiltrat, Plasma und Vollblut beschrieben, konnten mit Hilfe des integrierten PK/PD-Modells präzise abgeschätzt werden. Die interindividuelle Variabilität dieser Parameter lag zwischen 10 und 31 %. Die Platinkonzentrationen im Ultrafiltrat konnten bis 24 h nach Beginn der Therapie gut abgeschätzt werden, dann zeigte sich, bedingt durch eine niedrige Gesamtclearance, eine Überschätzung der Werte. Da Platinkonzentrationen, die zu späten Zeitpunkten gemessen werden, jedoch hauptsächlich aus inaktiven Spezies bestehen, ist diese Überschätzung vermutlich klinisch irrelevant. Die Platinkonzentrationen im Plasma und Vollblut konnten über den gesamten Zeitraum von 48 h zufriedenstellend und präzise abgeschätzt werden. Durch das entwickelte Modell können somit Aussagen über die Platinbelastung des Körpers gemacht werden.

Die Modellparameter zur Beschreibung der Platin-DNA-Adduktbildung konnten mit moderater Präzision abgeschätzt werden. Die Variabilität dieser Parameter wurde durch das Modell deutlich überschätzt. Dies kann auf die komplexen Prozesse der Platin-DNA-Adduktbildung und der DNA-Reparatur, welche sich kaum in Form eines Modelles gänzlich darstellen lassen, zurückgeführt werden.

Der Einschluss weiterer Kovariaten (neben der Kreatininclearance) führte zu keiner statistisch signifikanten Verbesserung des Modells.

Es wurde ein integriertes PK/PD-Modell entwickelt, mit welchem Aussagen über die Platinbelastung des Körpers gemacht werden konnten. Die Beschreibung der DNA-Platinierung in Leukozyten (als Surrogatzellen) war mit moderater Präzision möglich. Die Ergebnisse basieren jedoch auf den Daten relativ kleiner Studienpopulationen. Daher sollte in weiteren Schritten eine Überprüfung und Weiterentwicklung des Modells anhand der Daten größerer Populationen erfolgen.

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